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肌肤, 可见并发肾病而出现水肿等。由此可见, 痰湿内阻为糖尿病合并症产生的根源。
现代研究证明, 2型糖尿病胰岛素抵抗患者常常伴随着体质量指数超标、脂代谢异常、高血压病、高尿酸、脂肪肝等, 且各种血
[4]
管并发症的发生率升高。陈云亚等将68例2型糖尿病患者, 根据血尿酸水平分成尿酸正常(NUA ) 组和高尿酸(HUA ), 分析两组病人的胰岛素抵抗指数和大血管、微血管病变发生率的差异。结果: HUA 组体重指数(B M I) 、甘油三酯(TG ) 、血压(BP ) 、总胆固醇(TC ) 、低密度脂蛋白胆固醇(LDL -C) 、腰臀比值(WHR ) 、胰岛素抵抗指数(HOMA -I R ) 均高于NUA 组(均P
3 化湿活血法治疗2型糖尿病胰岛素抵抗
素问 奇病论 指出过食肥甘厚味, 导致脾胃壅滞、中满内热而引起消渴者, 应 治之以兰, 除陈气也。 即用佩兰一类的芳香化湿药物。名老中医祝谌予治疗糖尿病最具代表性的降糖对药方就是重视化湿活血的典范, 全方6味药中有3味药(黄芪、
苍术、山药) 可健脾祛湿; 丹参、葛根活血化淤。
现代医学把高血糖、脂质异常状态下所造成的病理现象分别称为 糖毒性 脂毒性 , 而我们认为这些病理产物与中医学的病理产物 淤血 痰湿 有很强的相关性, 化湿活血的药物能促进机体对 糖毒 脂毒 的代谢。
笔者在临床中, 常以清热化湿的黄连温胆汤加减活血化淤药物治疗以胰岛素抵抗为主的2型糖尿病, 疗效显著。常加用的药物有薏米、佩兰、白蔻、丹参、桃仁、红花、大黄、海藻、荔枝核、荷叶、水蛭等。现代医学研究证实:以上中药中许多都有降血糖、降血脂、改善血黏度的作用。4 体会
由于生活方式的改变, 以胰岛素抵抗为主的2型糖尿病的发病年龄越来越年轻, 且常伴有不同程度的脂肪肝、肥胖、高血脂、高血压病等, 慢性血管并发症发生风险大大增加。笔者应用化湿活血的中药, 同时注意保护胰岛细胞功能, 治疗2型糖尿病胰岛素抵抗, 收到了降血脂、降血糖、减轻体质量、治疗脂肪肝的多重疗效, 体会到了中西合璧、优势互补的深远意义。
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帕金森病多巴胺转运体异常及药物干预研究
罗瑞静, 何建成
*
(上海中医药大学, 上海 201203)
摘要:多巴胺转运蛋白(D opa m i ne transporter , DAT ) 是位于多巴胺能神经元突触前膜的多巴胺能再摄取位点, 调控突触
间隙内多巴胺的浓度; 它的多少能间接反映黑质-纹状体通路多巴胺能神经元的数量及功能, 故脑DAT 被认为是多巴胺能神经元的标志物。DAT 在帕金森病(park i nson s disease , PD ) 的发生发展过程中起重要作用。文章从DAT 的结构、分布、功能及其转运调节、与PD 的关系及药物干预等方面进行了综述。
关键词:帕金森病; 多巴胺转运体; 综述DO I 标识:do:i 10. 3969/.j issn . 1008-0805. 2010. 07. 108中图分类号:R742. 5 文献标识码:B 文章编号:1008-0805(2010) 07-1789-03
帕金森病(parki nson s disease , PD ) 是一种以静止性震颤、运动迟缓、肌张力增高和姿势平衡障碍为典型临床症候群的缓慢进展的中枢神经系统退行性疾病, 主要源于中脑黑质致密部多巴胺(dopam i ne , DA ) 神经元退行性变导致的DA 与乙酰胆碱平衡失
收稿日期:2009-09-13; 修订日期:2009-12-30基金项目:国家自然科学基金(No . 30672684);
上海市教委科研基金(No. 05CZ04); 上海市第三期重点学科(No. S30302)
作者简介:罗瑞静(1982-), 男(汉族), 山西晋中人, 现为上海中医药大学在读硕士研究生, 主要从事中医证候研究工作.
*
通讯作者简介:何建成(1966-), 男(汉族), 甘肃秦安人, 现任上海中医药大学教授, 博士研究生导师, 博士学位, 主要从事四诊、证候及其中医药防治心脑血管疾病的研究工作.
调。目前, PD 的发病机制尚未完全阐明, 近年来的研究表明, DA 能神经毒素M PP +等物质是通过DAT 进入神经元的, 且单光子发射计算机断层扫描(SPECT ) 显示早期PD 病人的DAT 水平明显降低。多巴胺转运蛋白(dopam i ne transporter , DAT ) 位于中枢多巴胺能神经元末梢, 是一种膜蛋白。对DAT 进行深入广泛的研究, 将有助于PD 病因的阐明、早期诊断和预防药物进展。1 DAT 的结构
DAT 是一种膜蛋白, 属于N a +/Cl -依赖性转运蛋白, DAT 约含620个氨基酸, 分子量约70KD 。具有12个跨膜功能区, 跨膜区主要由20~24个疏水氨基酸组成, 有5个细胞内氨基酸链和6个细胞外氨基酸链将这些功能区连接起来构成完整的DAT 。近年来, 对PD 的DAT 结构的研究主要集中在基因水平, 在Lecou -[1]
teu r 等对高加索人群的相关分析中, 发现在PD 病人中520bp 的等位基因有显著升高, 国内由广州王建等[2]的研究中也得到
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相同结论。赵晓萍等[3]研究表明, DAT 编码基因的异常与PD 发
生密切相关, 可能与种族等有关。2 DAT 的分布、功能及其转运调节
2. 1 DAT 的分布研究发现, DAT 主要由黑质纹状体DA 能神经元胞体、树突、轴突合成和表达, 分布在树突和轴突的浆膜上。2. 2 DAT 的功能神经递质结束的方式有两种, 一种是将递质迅速代谢为无活性的物质, 另一种则通过突触前膜或胶质细胞再摄取突触间隙的递质。多巴胺能神经元突触传递结束的方式属于后者, DAT 则为该生理功能的物质基础。通过细胞膜上N a +-K +–ATP 酶的供能, 多巴胺从神经元中被释放后很快由DAT 再摄取, 所以DAT 能调控突触间隙中多巴胺的有效浓度, 使多巴胺对突触前和突触后受体进行时间依赖性的激动。
2. 3 DAT 的转运调节许多因素可以调节DAT 的转运: 第二信使与蛋白激酶系统。c AM P 类似物使培养的下丘脑神经元的DAT 活力产生快速反应, 而花生四烯酸代谢抑制剂显著地抑制纹状体对DAT 的摄取, 表明DAT 功能受到信号转导过程的影响[4, 7]。近来确认在DAT 和相关的转运体中存在公认的蛋白激酶, 提示不同的信号转导通路可以调节DAT 的功能。 受体调节。D 2受体亚型对DAT 的转运功能有调节作用, 二者呈现出同
治疗PD 具有重要意义[18]。
PD 的早期诊断主要借助核医学显像技术, 包括突触后的多巴胺(DA ) 受体显像和突触前的多巴胺转运蛋白(DAT ) 显像, 而DAT 显像比DA 显像能更早更及时地反馈DA 能系统的变化[19]。近些年来国内外研究主要集中在DAT 显像效果、灵敏度以及病
[20]
情评判等方面。V er m eu l en 等研究发现在PD 早期即见壳核部DAT 下降, 晚期尾状核及壳核部DAT 均减少。张继武等[21]认为PD 的发展及严重程度与DAT 的相关性很强, 有助于帕金森病的诊断及严重程度的评估。张璟等[22]研究发现PD 患者血淋巴细胞DAT 的功能与密度明显降低, 有可能作为疾病早期诊断的生物学指标。此外, B erd i ng 等[23]应用DAT 配基显像技术发现, 临床诊断为PD 的患者纹状体DAT 信号减弱, 可能与黑质纹状体系DAT 表达减少有关。总之, 就目前而言, 运用SPECT 技术对PD 高发人群进行DAT 检测有利于早期发现PD , 但二者之间的关系有待进一步研究。
3. 3 西药对DAT 的影响陈玲等[24, 25]认为长期美多巴、吡贝地尔(泰舒达) 治疗可能会使帕金森病模型大鼠脑多巴胺转运体的数量减少。吴冠会等[26]研究发现大剂量依达拉奉腹腔注射使损伤侧的DAT 放射性计数与对照组相比差异有显著性(均P
向变化[5]。 离子调节。N a +、K +和C l -在DAT 转运过程中发0. 05), 提示达到一定剂量的依达拉奉对6-OHDA 模型PD 大鼠挥作用, 但其在DAT 识别中的作用仍不清楚[6]。 细胞膜电压DAT 具有保护作用。钱进军等[27]研究结果显示:单用吡呗地尔对DAT 的调节。电生理研究表明, DAT 对DA 的转运具有电压对早期PD 患者的运动功能改善不明显, 但延缓了纹状体DAT 活依赖特征, 细胞膜的电压发生变化则影响到DAT 的功能。 其性的下降。而单用左旋多巴可显著改善早期PD 患者运动功能, 它。NO 和Zn 也影响DAT 的转运过程[7, 8]。但纹状体的DA T 活性却明显下降。吡呗地尔联用左旋多巴不仅3 DAT 与PD 明显改善了患者运动功能, 而且显著延缓了纹状体DAT 活性的3. 1 DAT 与PD 的病因机制研究由于分子生物学技术的应用, 下降。肖勤等[28]通过研究认为左旋多巴和多巴胺不仅对D8细对DAT 的作用有了深一层的认识, DAT 已成为调节DA 神经系胞有毒性损害, 还能使DAT 数量明显减少, DA T 结合位点的减少统功能的重要环节。目前发现直接与DAT 相互作用的物质主要比细胞活性的下降更明显。一定剂量左旋多巴可增强DAT 的功有两类:一类是与DAT 结合后被直接转运至突触前神经元细胞, 能。栗超跃等[29]发现洛贝林通过有效抑制细胞膜多巴胺转运蛋其中除了内源性神经递质DA 外, 还有神经毒物1-甲基-4-苯白的摄取功能增加突触间隙内多巴胺浓度, 认为洛贝林是多巴胺基-1, 2, 3, 6-四氢吡啶(M PT P) 的代谢产物1-甲基-4苯基吡转运蛋白的有效抑制因子。王春燕等[30]则发现异丙酚以非竞争啶(M PP +) 和精神兴奋药物苯丙胺(AM P) 。DA 在代谢过程中可性的方式抑制了DAT 的转运功能, 降低了多巴胺(DA ) 的再摄以产生自由基等一系列毒性物质, 通过DAT 的介导造成了对DA 取, 导致突触间隙DA 浓度升高, 从而增强了中枢多巴胺能神经能神经元的损伤[9]。M PTP 是一种化工原料, 是脂溶性的化合信息的传递。
物, 在脑内经M AO -B 催化, 氧化为M PP +, DA 能神经毒素3. 4 中医药对DAT 的影响中医中药治疗PD 历史悠久, 前人M PP +再通过DAT 进入神经元对其进行损伤, 其损伤的机理可能不断实践总结了大量治疗经验, 但现代关于中医药治疗PD 时对是M PP +抑制了线粒体复合体I 的活性, 导致氧化应激反应, 产DAT 影响的研究还处于起步阶段, 相关研究数量较少。张莉生了大量氧自由基, 从而导致神经元损伤[10, 11]。K itayam a 等[31]研究发现电针可促进帕金森小鼠黑质致密部多巴胺转运体(1992) [12]将克隆的DAT c DNA 转染至正常的非洲绿猴肾细胞的表达, 从而发挥对帕金森小鼠突触多巴胺的调节作用。姜雪梅COS 中并使之表达, 结果发现这些肾细胞也具有了累积M PP +的等[32]通过研究显示头电针可以减少PD 患者纹状体区DAT 的丢能力, 并表现出CO S 细胞乳酸脱氢酶释放增多、与 -肾上腺素失, 改善纹状体区DAT 的活性。黄泳等[33]通过研究得出类似结能受体结合力下降等中毒现象。K itaya m a (1993) [13]还发现DAT 果, 显示头部电针可以减少PD 患者基底节区DAT 的丢失, 改善的不同跨膜功能区功能不同。DAT 跨膜功能区中第7和11疏水基底节区DAT 的活性, 达到对于多巴胺神经元的保护作用, 从而基的突变可增加M PP +摄取的速率和亲和力, 而对多巴胺摄取的延缓PD 患者的病程并且减轻临床症状。陈建宗等[34]通过临床影响却相当轻微。高云朝[14]研究发现M PTP 引起黑质多巴胺神研究发现平颤颗粒可以保护PD 患者DAT 。经元和尾壳核DAT 丧失存在明显剂量-效应关系。另一类是与4 展望DAT 结合后本身并不被摄入突触前神经元细胞, 而直接发挥抑阐明PD 的病因与发病机制, 建立客观和可靠的诊断手段, 制DAT 转运DA 的作用, 从而导致突触间隙DA 浓度升高, 影响寻找非常有效而副作用少的治疗药物及方法仍然是21世纪神经DA 神经系统信号传导, 这类药物包括:丁卡因、GBR12909、RT I 科学领域的研究重点之一。DAT 在PD 发生发展过程中发挥了
[15]
-121等。重要作用, 对DAT 进行深入广泛的研究, 将有助于PD 病因的阐3. 2 DAT 与PD 的诊断目前帕金森病的诊断主要依赖于临床明、早期诊断和早期药物干预。特别是开发既不影响DAT 对DA 表现、神经系统体征及对多巴制剂的疗效反应, 缺乏较为客观的再摄取功能又能阻断其介导的毒物对神经元损伤作用的药物就实验室依据, 符合率仅70%~80%, 且临床症状一般在基底节多显得尤为重要, 中医药治疗PD 历史悠久, 治疗后确实能够改善巴胺耗竭到80%以上才表现[16, 17]。多数研究表明DAT 在PD 的PD 患者症状, 但其作用机理与DAT 的关系有待作进一步的研早期即有变化, 因此选择一种好的DAT 的检测方法对早期诊断、究。
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