纳米技术在药剂学中的应用

纳米技术在药剂学中的应用

摘要: 综述纳米技术在药剂学领域的主要应用，主要介绍了与纳米技术相关的新技术与剂型。查阅大量近年来国内外的相关文献并进行归纳、总结。 结果证明，纳米技术具有能提高难溶性药物的溶解度和生物利用度，药物的稳定性及降低药物的毒性等特点，在药剂学领域有广阔的应用前景。

关键词： 纳米技术；药剂学；难溶性；生物利用度

一、前言

随着社会发展和科学技术的进步，药物发现领域的研究也大大加快了步伐。特别是近二三十年来，随着高通量筛选，组合化学和计算机辅助药物设计广泛应用于药物研发领域，越来越多的化合物成为候选药物。但是这些药物大多分子量大，脂溶性强，普遍存在溶解度差得缺陷，属于生物药剂学分类系统（Biopharmaceutics Classification System, BCS）中的Ⅱ类药物。据相关文献报道，大约40%的候选药物水中溶解度差，导致其生物利用度极低，使得他们别排斥于新药行列之外。由于生物利用度低，病患只能服用较大剂量才能达到有效的治疗效果。而较大的给药剂量则会大大降低患者用药的依从性。如果给药剂量过大则会产生毒副作用，给患者身心带来极大的危害。因此，研制新的有效的处方和给药系统以解决药物水溶性低以及由药物水溶性低带来的生物利用率低的问题，一直都是药学工作者的挑战。药剂工作者尝试很多方法解决药物难溶性问题，如在溶液中添加使用有机溶剂以增加药物溶解度、应用环糊精包合技术制备药物的环糊精包合物、制备固体分散体和将难溶性药物制备成相应的盐以增加溶解度等。尽管这些方法在一定程度上解决了难溶性药物的水溶性问题，但是这些技术往往存在这样那样的缺陷，如使用有机溶剂增溶时，有机溶剂存在毒性而且在与其他辅料配伍时有使药物析出的可能；使用包合物是环糊精对客体药物分子大小有特殊要求；药物的固体分散体存在长期放置物理稳定性差的问题等。因此，药物工作者亟需开发应用更广泛的制剂手段来解决难溶性药物溶解度低以及生物利用度低的问题。

近二十年来，纳米技术作为一种新兴的技术异军突起，吸引了广大科学工作者的眼球。纳米技术是一门以许多现代先进科学技术为基础的科学技术，是现代科学（量子力学、分子生物学等）和现代技术（微电子技术、计算机技术、高分辨显微技术、核分析技术等）结合的产物。自二十世纪八十年代诞生以来纳米技术迅速崛起，其采用原子和分子创制新物质，研究尺寸在1-100nm 之间的物质的组成。这个极其微小的空间，正好是原子和分子的尺寸范围，也是它们相互作用的空间。在这样的空间内，由于量子效应、物质的局域性及巨大的

表面和界面效应，使物质的很多性质发生改变，这些变化渗透到整个工业领域后，将带来新一轮的工业革命。纳米技术所追求的最终目标，正像物理学家Feynmam 在1959年所作的题为《在底部还是有很大空间》的演讲所描述的那样，就是要使人类按照自己的意愿任意操纵单个原子和分子，并在对自然界的本质进行深入探讨和研究的基础之上，按照人们的愿望，在原子和分子的水平上设计和制造全新的物质。纳米技术在不断渗透到现代科学技术的各个领域的同时，形成了许多的与纳米技术相关的新兴学科，如纳米医学、纳米药物、纳米机械学、纳米化学、纳米电子学、纳米材料学、纳米生物学等，并在全世界范围内得到广泛的重视和发展。

在此背景下，纳米技术在制剂领域的应用受到了国内外专家学者的关注。随着纳米药物制备理论、技术和设备的迅猛发展，推动了纳米药物产业化的发展。

二、药剂学中的应用

在药剂学研究领域，纳米药物被定义为尺寸在1-1000纳米的载药粒子或药物纳米晶体。现主要介绍纳米技术在药剂学领域的主要应用。

1 固体分散技术和固体分散体

这是应用纳米技术分散水难溶性药物在载体中，以增大药物溶出-吸收，提高药物生物利用度比较典型的新技术、新剂型，近年来已被大力研究推广。还被应用于水溶性或水难溶性药物制成缓、控释的固体分散体。固体分散体中的水难溶性药物是以微粒、微晶或分子状态分散在易溶于水的固体载体中。若选择载体、制备方法得当，药物与载体的比例合理，制得的固体分散体中的药物分散的粒径均可小于100nm 。其中溶液型固体分散体中的药物呈分子状态分散，这样的固体分散体中的药物，大大改变了药物在化学性质和物理学性质之间已无明确的界限。其他分散系统类型的固体分散体若载体选择、制备方法或药与载体比例不当则制得的固体分散体中药物粒径一般在微米（μm）范围。因此，不能说，固体分散体的药物分散技术一定属于纳米技术的范围。今后的研究中，还得按照纳米技术的要求不断深入提高。

固体分散体用于水难溶性药物提高生物利用度的基本制备方当主要有：熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法。还可结合喷雾干燥技术等，制成固体分散体的粉末。例如：王维贤等应用聚乙烯吡咯烷酮（PVP ）为载体，用溶剂法结合喷雾干燥法制备了丹参酮（Tanshinone, TAN ）的固体分散体粉末。通过测定表明：固体分散TAN 在30min 时累积溶出百分率接近85%；与载体PVP 的机械混合物中TAN 累积溶出百分率约6%；TAN 原料药约2%。当TAN 与PVP 和乙基纤维素（EC ）的联合载体制备固体分散全时，PVP 增加TAN 的溶出度，而EC 由于

水不溶性的影响而起到缓释的效果。该例子中，可见TAN 为水难溶性药物，原粉30min 的溶出累积百分率仅为2%；而制成PVP 与TAN 的固体分散体后，却达到了85%；完全改变了它的水难溶性的性质。该固体分散体中TAN 的高度分散（分子状态）是增大溶出度的主要因素。同时，纳米态的药物粒子处于极高的能量状态，分子扩散能量高，药物溶出快，从而大大提高溶出度和生物利用度。

2 包含技术和包合物

包合技术应该完全属于纳米技术的范围，也是一种纳米药物粒子的制备方法。包合技术所采用的载体材料，本身就是一种纳米尺度的分子材料。已被选用的主要是环糊精类，有α、β和γ三种，目前还有它们的衍生物。这三种环糊精分别、由6、7、8个葡萄糖分子组成，都具有筒状结构。其中β型结构，7个葡萄糖分子环合而成筒状，内径与深度均为0.7～0.8nm ，可容纳几个药物分子，形成不到2nm 的药物超微粒。这样的包合物又称为分子型包囊。由于该载体是多羟基物质，且羟基排列于筒状结构的外壁，极易分散于水中，筒内则可包裹水难溶性的药物分子，从而大大提高水难溶性药物在水中的溶出和体内的吸收，从而提高生物利用度；还可降低药物的刺激性和增加药物的稳定性，以及用于一些液体药物的粉末化。中药的挥发油应用包含技术制备包合物的研究报道较多，是包合技术在药学上应用的最好例子。随着环湖精衍生物的出现，包含技术在制剂中的研究、应用的范围更加广阔。包裹药物的包含技术主要有：研磨法、重结晶法和喷雾干燥法等。举例：储茂泉等采用饱和水溶液法，制备了吲哚美辛β环糊精包合物，即IMC-β-CYD 包合物。在pH6.8缓冲液中，转篮法，100r/min，45min 时的溶出度为99.7%，而原药的溶出度为71.8%。溶出速度相差更为显著，2min 时，前者溶出为76.1%，而原药仅为7.2%。

3 微乳化技术与微乳剂

微乳化技术是指将油、水乳剂和助乳化剂按一定比例，在一定温度下，通过适当方法混合成外观透明的胶体分解系统的技术。它的乳粒的粒径在10～～100nm 范围内。一般乳剂的乳粒在1～100μm。乳剂外观呈乳白色，不透明。微乳用作药物的胶体性载体。它的特点是增大水难溶性药物溶解性；提高易水解药物的稳定性；也可作为缓释或靶向给药的制剂。市场供应的环孢菌素微乳浓缩液胶囊剂，其生物利用度较口服溶液剂高，并使肾移植的排斥作用发生率降低。微乳由于乳化剂的用量比例高（20～30%），且有助乳化剂的存在，再加上扩散剂丙二醇、可成为自乳化系统。上述环孢菌素微乳浓缩胶囊剂，口服后在消化道内与体液相遇，可自动乳化成O/W型微乳。

4 成囊、成球技术和纳米囊、纳米球

纳米囊（Nanocapsule ）和纳米球（Nanosphere ）的粒径以纳米计，一般均在1～100nm ，也有大至200nm 左右。而一般的微囊和微球的粒径是以微米计。纳米囊和纳米球也统称为纳米粒（nanoparticle ）。载药的纳米粒通过非胃肠道给药时，被器官或组织吸收能显著延长药效、降低毒性、提高活性和生物利用度。纳米粒可以靠细胞吞噬而将药物带入细胞内。磁性纳米粒可将药物引导到体内特定部位即靶部位而成为靶向制剂。目前已研制成功的纳米粒，常作为抗癌药物或抗菌素药物的载体。如米托蒽醌聚氰基丙烯酸正丁酯（Polybutylcyanoacrylate, PB-CA ）纳米球表面带负电荷，平均粒径55nm ，载药44.8%，具有良好的肝靶向性，又如Radwen MA 等， 研制出茶碱聚异丁基氰丙烯酸酯（Polyisobutyl-cyanoacrylate, PIBCA）的纳米粒，经大鼠腹腔分别注射茶碱溶液（4mg•kg-1）及茶碱纳米粒混悬液（8mg•kg-1），后者可维持较高浓度达11h ，给药20h 仅降低43.5%。实验表明茶碱PIBCA 纳米粒，能有效地控制药物释放。

纳米粒的制备方法有乳化聚合法、天然高分子法、液中干燥法等，其中，以水作连续相的乳化聚合法是目前制备纳米粒的最重要的方法。将单体分散在含乳化剂水相的胶囊蔌乳滴中，再经高能辐射等条件下聚合成纳米粒，经相分离形成固态，即成固态纳米粒，约有103～105个聚合物分子组成。

5 小单室脂质体和脂质体制备技术

脂质体是由磷脂分散在水中形成的具有双分子层结构的囊泡。一般脂质体的粒径在1～100μm之间。其中小单室脂质体的粒径一般在20～50nm 。纳米尺度的脂质体具有很高的稳定性。它具有布朗运动可以克服脂质体的聚沉。研究表明20～50nm 的单层脂质体能增加药物在靶区组织的浓集，能明显提高脂质体的靶向治疗作用，并能延长其在血液中的半衰期。纳米脂质体的制备方法主要有超声分散法、French 压力法，乙醚注射法和逆相蒸发法等。

6纳米混悬技术和纳米混悬剂

纳米混悬剂由药物的纳米晶体、稳定剂和液体分散介质组成。该剂型是加入适宜表面活性剂的纳米级“纯药物”的稳定胶状分散体系。与其他制剂相比，纳米混悬剂有自己的特点：首先纳米混悬剂的纳米晶体是纳米级尺寸的粒子；另外，纳米混悬体是由纯药物的纳米晶体分散在分散介质中形成的，不存在载体材料。此外要说明的是，在药物混悬剂的制备过程中，由于制备方法的不同，可能会产生出无定型的药物纳米混悬剂。严格意义上讲，无定型的药物纳米颗粒并不是药物的纳米晶体，因此，无定型的药物纳米颗粒也称为纳米晶体的无定型态。主要有碾磨法、高压匀质法、乳化法等。

上述药物粒径呈纳米尺度下分散在载体中的新剂型和制备的新技术，对提高药物溶出-

吸收、药物的稳定性、降低药物的毒性等，都展示了优越的研究成果，并在临床应用中对提高生物利用度（疗效）和患者的顺应性作出显著的贡献。

三、总结

纳米技术在药学领域中体现了强大的生命力。虽然纳米技术的许多设备技术与工艺技术处于研发阶段，还存在诸如粉体团聚、分利分级、生产安全性等的问题，但是这仅仅是起步，今后在纳米技术的引导下，药学事业也必将向更深层和广阔的前景迅猛发展。

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